Kombinerad malon- och metylmalonsyrauri

Kombinerad malon- och metylmalonsyrauri (CMAMMA), även kallad kombinerad malon- och metylmalonsyraemi, är en ärftlig metabol sjukdom som kännetecknas av förhöjda nivåer av malonsyra och metylmalonsyra.[1] Vissa forskare har ställt hypoteser om att CMAMMA kan vara en av de vanligaste formerna av metylmalonsyrauri och möjligen ett av de vanligaste medfödda metaboliska felen.[2] På grund av att den är sällan diagnostiserad går den oftast oupptäckt.[2][3]

Symtom och tecken

De kliniska fenotyperna av CMAMMA är mycket heterogena och sträcker sig från asymtomatiska, milda till allvarliga symtom.[4][5] Den underliggande patofysiologin är ännu inte klarlagd.[6] Följande symtom har rapporterats i litteraturen:

När de första symtomen uppträder i barndomen är det mer sannolikt att de är intermediära metaboliska störningar, medan de hos vuxna vanligtvis är neurologiska symtom.[2][5]

Orsaker

CMAMMA kan delas upp i två separata ärftliga sjukdomar: den ena är en brist på det mitokondriella enzymet acyl-CoA-syntetas-familjemedlem 3, kodas av ACSF3 -genen (OMIM#614265); och den andra är en brist på malonyl-CoA-dekarboxylas, som kodas av MLYCD-genen (OMIM#248360).[1][9]

Diagnos

På grund av ett brett spektrum av kliniska symtom och att CMAMMA till stor del glider igenom screeningprogrammen för nyfödda tros CMAMMA vara ett underkänt tillstånd.[1][7]

Program för screening av nyfödda

Eftersom CMAMMA på grund av ACSF3 inte resulterar i ackumulering av metylmalonyl-CoA, malonyl-CoA eller propionyl-CoA, och inga avvikelser ses i acylkarnitinprofilen, upptäcks CMAMMA inte av standardiserade blodbaserade screeningprogram för nyfödda.[5][2][7]

Ett specialfall är provinsen Quebec, som förutom blodprov även screenar urin på den 21:a dagen efter födseln med Quebec Neonatal Blood and Urine Screening Program. Detta gör Quebec-provinsen intressant för CMAMMA-forskningen, eftersom den representerar den enda patientkohort i världen utan selektionsbias.[7]

Förhållandet mellan malonsyra och metylmalonsyra

Genom att beräkna kvoten malonsyra/metylmalonsyra i plasma kan en CMAMMA tydligt särskiljas från en klassisk metylmalonsyrauri. Detta gäller både för de som reagerar på vitamin B12 och de som inte reagerar på metylmalonsyra. Användning av malonsyrevärden och metylmalonsyrevärden från urin är inte lämplig för att beräkna detta förhållande.[1]

Vid CMAMMA på grund av ACSF3 överstiger nivån av metylamonsyra den av malonsyra. Däremot gäller det omvända för CMAMMA på grund av malonyl-CoA-dekarboxylasbrist.[8][7]

Genetisk testning

CMAMMA kan diagnostiseras genom analys av generna ACSF3 och MLYCD. Utökad bärarscreening i samband med fertilitetsbehandling kan också identifiera bärare av mutationer i ACSF3-genen.[10]

Källor

  1. ^ [a b c d e] de Sain-van der Velden, Monique G. M. (2016). Eva Morava, Matthias Baumgartner, Marc Patterson, Shamima Rahman, Johannes Zschocke, Verena Peters. red. A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA. "30". Springer Berlin Heidelberg. sid. 15–22. doi:10.1007/8904_2016_531. ISBN 978-3-662-53680-3. http://link.springer.com/10.1007/8904_2016_531 
  2. ^ [a b c d e f g h i j k l m] NIH Intramural Sequencing Center Group; Sloan, Jennifer L; Johnston, Jennifer J; Manoli, Irini; Chandler, Randy J; Krause, Caitlin (2011-09). ”Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria” (på engelska). Nature Genetics 43 (9): sid. 883–886. doi:10.1038/ng.908. ISSN 1061-4036. PMID 21841779. PMC: 3163731. http://www.nature.com/articles/ng.908. 
  3. ^ Sniderman, Lisa C.; Lambert, Marie; Giguère, Robert; Auray-Blais, Christiane; Lemieux, Bernard; Laframboise, Rachel (1999-06). ”Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program” (på engelska). The Journal of Pediatrics 134 (6): sid. 675–680. doi:10.1016/S0022-3476(99)70280-5. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0022347699702805. 
  4. ^ [a b c] Wang, Ping; Shu, Jianbo; Gu, Chunyu; Yu, Xiaoli; Zheng, Jie; Zhang, Chunhua (2021-11-25). ”Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients”. Frontiers in Pediatrics 9: sid. 751895. doi:10.3389/fped.2021.751895. ISSN 2296-2360. PMID 34900860. PMC: 8658908. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fped.2021.751895/full. 
  5. ^ [a b c d e f g h i] Alfares, A.; Nunez, L. D.; Al-Thihli, K.; Mitchell, J.; Melancon, S.; Anastasio, N. (2011-09-01). ”Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype” (på engelska). Journal of Medical Genetics 48 (9): sid. 602–605. doi:10.1136/jmedgenet-2011-100230. ISSN 0022-2593. https://jmg.bmj.com/lookup/doi/10.1136/jmedgenet-2011-100230. 
  6. ^ [a b c] Wehbe, Zeinab; Behringer, Sidney; Alatibi, Khaled; Watkins, David; Rosenblatt, David; Spiekerkoetter, Ute (2019-11). ”The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism” (på engelska). Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids 1864 (11): sid. 1629–1643. doi:10.1016/j.bbalip.2019.07.012. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1388198119301349. 
  7. ^ [a b c d e f g h] Levtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray‐Blais, Christiane; Clarke, Joe T.R. (2019-01). ”Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort” (på engelska). Journal of Inherited Metabolic Disease 42 (1): sid. 107–116. doi:10.1002/jimd.12032. ISSN 0141-8955. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jimd.12032. 
  8. ^ [a b c d e f g] Gregg, A. R.; Warman, A. W.; Thorburn, D. R.; O'Brien, W. E. (1998-06). ”Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies” (på engelska). Journal of Inherited Metabolic Disease 21 (4): sid. 382–390. doi:10.1023/A:1005302607897. http://doi.wiley.com/10.1023/A%3A1005302607897. 
  9. ^ Witkowski, Andrzej; Thweatt, Jennifer; Smith, Stuart (2011-09). ”Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis” (på engelska). Journal of Biological Chemistry 286 (39): sid. 33729–33736. doi:10.1074/jbc.M111.291591. PMID 21846720. PMC: 3190830. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0021925820739189. 
  10. ^ Gabriel, Marie Cosette; Rice, Stephanie M.; Sloan, Jennifer L.; Mossayebi, Matthew H.; Venditti, Charles P.; Al‐Kouatly, Huda B. (2021-04). ”Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria” (på engelska). Molecular Genetics & Genomic Medicine 9 (4). doi:10.1002/mgg3.1621. ISSN 2324-9269. PMID 33625768. PMC: 8123733. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mgg3.1621. 

Externa länkar