Glutaminsyradekarboxylas

Glutaminsyradekarboxylas (GAD) är ett enzym som katalyserar omvandlingen av aminosyran glutaminsyra (egentligen dess anjon, glutamat) till signalsubstansen GABA och koldioxid. Eftersom koldioxid spjälkas loss är reaktionen en dekarboxylering. GAD använder PLP som koenzym. Reaktionen sker enligt:

HOOC-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH → CO2 + HOOC-CH2-CH2-CH2NH2
Glutaminsyra → Koldioxid + GABA

Hos däggdjur finns GAD i två liknande former som kodas av två olika gener, Gad1 och Gad2. Isoformerna är GAD67 och GAD65[1]. Gad1 och Gad2 uttrycks i hjärnan där GABA används som signalsubstans, Gad2 uttrycks också i bukspottkörteln.

Medicinsk betydelse

Diabetes

Både GAD65 och GAD67 är autoantigener hos människor som senare utvecklar diabetes typ 1[2][3][4]. Antikroppar mot GAD kan användas som en tidig indikation på begynnande diabetes typ 1[5]. Injektioner med GAD65 har visat sig fördröja nedbrytningen av de celler som producerar insulin hos patienter med diabetes typ 1[6]. Sannolikt beror detta på att T-cellerna påverkas till att utsöndra skyddande ämnen, cytokiner [7].

Schizofreni och bipolärt syndrom

Stora störningar i uttrycket av GAD mRNA, tillsammans med nerreglering av proteinet reelin har observerats hos patienter med schizofreni och bipolärt syndrom[8]Den mest uttalade nerregleringen av GAD67 hittades i stratum oriens i hippocampus vid båda sjukdomarna och i andra lager och strukturer i hippocampus i varierande grad.[9]

Parkinsons sjukdom

Eftersom GAD spelar en roll i systemet med signalsubstanser i det centrala nervsystemet finns det möjligheter att utveckla läkemedel mot sjukdomar som beror på störningar i detta system. Försök har visat på förbättringar av tillståndet för patienter med Parkinsons sjukdom med genterapi med GAD-producerande gener [10].

Referenser

  1. ^ Erlander MG, Tillakaratne NJK, Feldblum S, Patel N, Tobin AJ (1991) Two genes encode distinct glutamate decarboxylases. Neuron 7:91-100. PMID 2069816
  2. ^ Baekkeskov S, Aanstoot HJ, Christgau S, Reetz A, Solimena M, Cascalho M, Folli F, Richter-Olesen H, De Camilli P. (1990) Identification of the 64K autoantigen in insulin-dependent diabetes as the GABA-synthesizing enzyme glutamic acid decarboxylase. Nature. 347(6289):151-6. PMID 1697648
  3. ^ D L Kaufman, M G Erlander, M Clare-Salzler, M A Atkinson, N K Maclaren, and A J Tobin. (1992) Autoimmunity to two forms of glutamate decarboxylase in insulin-dependent diabetes mellitus. Arkiverad 8 maj 2006 hämtat från the Wayback Machine.
  4. ^ W Richter, J Endl, T H Eiermann, M Brandt, R Kientsch-Engel, C Thivolet, H Jungfer, and W A Scherbaum (1992) Human monoclonal islet cell antibodies from a patient with insulin-dependent diabetes mellitus reveal glutamate decarboxylase as the target antigen. Arkiverad 8 maj 2006 hämtat från the Wayback Machine.
  5. ^ ”Kliniska fas 1-prövningar av diabetesvaccin på människa, Diabetolognytt nummer 3/1999”. Arkiverad från originalet den 12 juli 2005. https://web.archive.org/web/20050712074542/http://diabetolognytt.com/nummer3_99/kliniskfas_1.html. Läst 27 oktober 2007. 
  6. ^ Diamyd Diabetes Vaccine Effective for at least 21 Months, pressrelease från Diamyd Medical AB, 26 september 2007
  7. ^ Further Evidence for Lasting Immunological Efficiacy of Diamyd Diabetes Vaccine, pressrelease från Diamyd Medical AB, 19 september 2007
  8. ^ Woo TU, Walsh JP, Benes FM. (2004) Arch Gen Psychiatry. 61(7):649-57. Density of glutamic acid decarboxylase 67 messenger RNA-containing neurons that express the N-methyl-D-aspartate receptor subunit NR2A in the anterior cingulate cortex in schizophrenia and bipolar disorder. PMID 15237077
  9. ^ Benes FM, Lim B, Matzilevich D, Walsh JP, Subburaju S, Minns M (2007). Regulation of the GABA cell phenotype in hippocampus of schizophrenics and bipolars.  DOI: 10.1073/pnas.0703806104 PMID 17553960 Hela texten i PDF-format
  10. ^ Michael G Kaplitt, Andrew Feigin, Chengke Tang, Helen L Fitzsimons, Paul Mattis, Patricia A Lawlor, Ross J Bland, Deborah Young, Kristin Strybing, David Eidelberg, Matthew J During, Safety and tolerability of gene therapy with an adeno-associated virus (AAV) borne GAD gene for Parkinson’s disease: an open label, phase I trial. Arkiverad 14 januari 2012 hämtat från the Wayback Machine. Lancet 2007; 369: 2097–105

Artikelursprung

Den här artikeln är helt eller delvis baserad på material från engelskspråkiga Wikipedia.