GLUT4

GLUT4 är ett transmembrant glukostransportprotein, är ett protein som kodas hos människor av SLC2A4-genen. GLUT4 är den insulinreglerade glukostransportören som främst finns i fettvävnader och strimmig muskulatur (skelett och hjärta). Det första beviset för detta distinkta glukostransportprotein tillhandahölls av David James 1988.[1] Genen som kodar för GLUT4 klonades[2][3] och kartlades 1989.[4]

Vid cellytan tillåter GLUT4 underlättad diffusion av cirkulerande glukos ner i dess koncentrationsgradient till muskel- och fettceller. Väl inne i celler fosforyleras glukos snabbt av glukokinas i levern och hexokinas i andra vävnader för att bilda glukos-6-fosfat, som sedan går in i glykolys eller polymeriseras till glykogen. Glukos-6-fosfat kan inte diffundera tillbaka ut ur celler, vilket också tjänar till att upprätthålla koncentrationsgradienten för glukos att passivt komma in i celler.[5]

Struktur

GLUT4 also contains a UBX-domain Dessa är ubiquitin-reglerande regioner som kan hjälpa till med cellsignalering.[6]

Liksom för alla proteiner är det unika aminosyraarrangemanget i den primära sekvensen av GLUT4 det som gör det möjligt att transportera glukos över plasmamembranet. Förutom fenylalanin på N-terminalen tros två leucinrester och sura motiv på COOH-terminalen spela en nyckelroll i kinetiken för endocytos och exocytos.[7]

Andra GLUT-proteiner

Det finns totalt 14 GLUT-proteiner uppdelade i 3 klasser baserat på sekvenslikheter. Klass 1 består av GLUT 1-4 och 14, klass 2 innehåller GLUT 5, 7, 9 och 11 och klass 3 har GLUT 6, 8, 10, 12 och 13.

Även om det finns vissa sekvensskillnader mellan alla GLUT-proteiner, har de alla några grundläggande strukturella komponenter. Till exempel exponeras både N- och C-terminerna i GLUT-proteiner för cellens cytoplasma, och de har alla 12 transmembransegment.[8]

Vävnadsfördelning

Skelettmuskulatur

När musklerna drar ihop sig använder de ATP. Den energi som behövs för att göra ATP kommer från en mängd olika vägar - såsom glykolys eller oxidativ fosforylering - som i slutändan använder glukos som utgångsmaterial.[9]

I strimmiga skelettmuskelceller kan GLUT4-koncentrationen i plasmamembranet öka som ett resultat av antingen träning eller muskelkontraktion.

Under träning måste kroppen omvandla glukos till ATP för att användas som energi. När G-6-P-koncentrationerna minskar blir hexokinas mindre hämmat och de glykolytiska och oxidativa vägarna som gör ATP kan fortsätta. Detta innebär också att muskelceller kan ta in mer glukos eftersom dess intracellulära koncentrationer minskar. För att öka glukosnivåerna i cellen är GLUT4 den primära transportören som används vid denna underlättade diffusion.[10]

Även om muskelsammandragningar fungerar på ett liknande sätt och också inducerar translokationen av GLUT4 till plasmamembranet, erhåller de två skelettmuskelprocesserna olika former av intracellulär GLUT4. GLUT4-bärarblåsorna är antingen transferrinpositiva eller negativa och rekryteras av olika stimuli. Transferrinpositiva GLUT4-vesiklar utnyttjas under muskelkontraktion medan de transferrinnegativa vesiklarna aktiveras av insulinstimulering såväl som genom träning.[11][12]

Hjärtmuskel

Hjärtmuskeln skiljer sig något från skelettmuskeln. I vila föredrar de att använda fettsyror som sin huvudsakliga energikälla. När aktiviteten ökar och det börjar pumpa snabbare börjar hjärtmusklerna oxidera glukos i högre takt.[13]

En analys av mRNA-nivåerna av GLUT1 och GLUT4 i hjärtmuskler visar att GLUT1 spelar en större roll i hjärtmuskler än i skelettmuskler.[14] GLUT4 tros dock fortfarande vara den primära transportören för glukos.[15]

Precis som i andra vävnader svarar GLUT4 också på insulinsignalering och transporteras in i plasmamembranet för att underlätta diffusion av glukos i cellen.[16][17]

Fettvävnad

Fettvävnad, allmänt känd som fett,[18] är en förvaringsplats för energi för att bevara metabolisk homeostas. När kroppen tar in energi i form av glukos förbrukas en del och resten lagras som glykogen (främst i levern, muskelcellerna) eller som triglycerid i fettvävnad.[19]

En obalans i glukosintag och energiförbrukning har visat sig leda till både fettcellshypertrofi och hyperplasi, vilket leder till fetma.[20] Dessutom kan mutationer i GLUT4-gener i adipocyter också leda till ökat GLUT4-uttryck i fettceller, vilket möjliggör ökat glukosupptag och därmed mer fett lagrat. Om GLUT4 är överuttryckt kan det faktiskt förändra näringsfördelningen och skicka överskott av glukos till fettvävnad, vilket leder till ökad fettvävnadsmassa.[20]

Reglering

Insulin

Insulin frigörs från bukspottkörteln och in i blodomloppet som svar på ökad glukoskoncentration i blodet.[21] Insulin lagras i betaceller i bukspottkörteln. När glukos i blodet binder till glukosreceptorer på betacellmembranet initieras en signalkaskad inuti cellen som resulterar i att insulin lagrat i vesiklar i dessa celler släpps ut i blodet.[22] Ökade insulinnivåer orsakar upptaget av glukos i cellerna. GLUT4 lagras i cellen i transportblåsor och införlivas snabbt i cellens plasmamembran när insulin binder till membranreceptorer.[19]

Under förhållanden med lågt insulin binds de flesta GLUT4 i intracellulära vesiklar i muskel- och fettceller. När vesiklarna smälter samman med plasmamembranet sätts GLUT4-transportörer in och blir tillgängliga för transport av glukos, och glukosabsorptionen ökar.[23] Den genetiskt modifierade muskelinsulinreceptor knock-out (MIRKO) musen designades för att vara okänslig för glukosupptag orsakad av insulin, vilket innebär att GLUT4 saknas. Möss med diabetes eller bristande hyperglykemi visade sig dock vara immuna mot de negativa effekterna av okänsligheten.[24]

Insulinsignaltransduktionsvägen börjar när insulin binder till insulinreceptorproteinerna. När transduktionsvägen är klar blir GLUT-4-lagringsblåsorna ett med cellmembranet. Som ett resultat blir GLUT-4-proteinkanalerna inbäddade i membranet, vilket gör att glukos kan transporteras in i cellen.

Mekanismen för GLUT4 är ett exempel på en kaskadeffekt, där bindning av en ligand till en membranreceptor förstärker signalen och orsakar ett cellulärt svar. I detta fall binder insulin till insulinreceptorn i sin dimeriska form och aktiverar receptorns tyrosinkinasdomän. Receptorn rekryterar sedan Insulin Receptor Substrate, eller IRS-1, som binder enzymet PI-3-kinas. PI-3-kinas omvandlar membranlipiden PIP2 till PIP3. PIP3 känns specifikt igen av PKB (proteinkinas B) och av PDK1, som kan fosforylera och aktivera PKB. När det väl är fosforylerat är PKB i sin aktiva form och fosforylerar TBC1D4, vilket hämmar den GTPas-aktiverande domänen associerad med TBC1D4, vilket gör det möjligt för Rab-protein att byta från sin BNP till GTP-bundna tillstånd. Hämning av den GTPas-aktiverande domänen lämnar proteiner nästa i kaskaden i sin aktiva form och stimulerar GLUT4 att uttryckas på plasmamembranet.[25]

RAC1 är ett GTPas som också aktiveras av insulin. Rac1 stimulerar omorganisation av det kortikala aktincytoskelettet[26] vilket gör att GLUT4-vesiklarna kan sättas in i plasmamembranet.[27][28] En RAC1Knockout-mus har minskat glukosupptaget i muskelvävnad.[28]

Knockoutmöss som är heterozygota för GLUT4 utvecklar insulinresistens i sina muskler samt diabetes.[29]

Muskelkontraktion

Muskelkontraktion stimulerar muskelceller att translokera GLUT4-receptorer till deras ytor. Detta gäller särskilt i hjärtmuskeln, där kontinuerlig sammandragning ökar hastigheten för GLUT4-translokation; men observeras i mindre utsträckning vid ökad skelettmuskelkontraktion.[30] I skelettmuskulaturen ökar muskelsammandragningar GLUT4-translokationen flera gånger,[31] och detta regleras sannolikt av RAC1[32][33] AMP-aktiverat proteinkinas.[34]

Muskelsträckning

Muskelsträckning stimulerar också GLUT4-translokation och glukosupptag i gnagarmuskler viaRAC1.[35]

Se även

  • Glukostransportör

Referenser

Den här artikeln är helt eller delvis baserad på material från engelskspråkiga Wikipedia, GLUT4, 14 oktober 2022.

Noter

  1. ^ ”Insulin-regulatable tissues express a unique insulin-sensitive glucose transport protein”. Nature 333 (6169): sid. 183–5. May 1988. doi:10.1038/333183a0. PMID 3285221. Bibcode: 1988Natur.333..183J. 
  2. ^ ”Molecular cloning and characterization of an insulin-regulatable glucose transporter”. Nature 338 (6210): sid. 83–7. March 1989. doi:10.1038/338083a0. PMID 2645527. Bibcode: 1989Natur.338...83J. 
  3. ^ ”Identification of a novel gene encoding an insulin-responsive glucose transporter protein”. Cell 57 (2): sid. 305–15. April 1989. doi:10.1016/0092-8674(89)90968-9. PMID 2649253. 
  4. ^ ”Polymorphic human insulin-responsive glucose-transporter gene on chromosome 17p13”. Diabetes 38 (8): sid. 1072–5. August 1989. doi:10.2337/diabetes.38.8.1072. PMID 2568955. 
  5. ^ ”Regulated membrane trafficking of the insulin-responsive glucose transporter 4 in adipocytes”. Endocrine Reviews 25 (2): sid. 177–204. April 2004. doi:10.1210/er.2003-0011. PMID 15082519. 
  6. ^ ”The UBX domain: a widespread ubiquitin-like module”. Journal of Molecular Biology 307 (1): sid. 17–24. March 2001. doi:10.1006/jmbi.2000.4462. PMID 11243799. 
  7. ^ ”The GLUT4 glucose transporter”. Cell Metabolism 5 (4): sid. 237–52. April 2007. doi:10.1016/j.cmet.2007.03.006. PMID 17403369. 
  8. ^ ”The SLC2 (GLUT) family of membrane transporters”. Molecular Aspects of Medicine 34 (2–3): sid. 121–38. 2013. doi:10.1016/j.mam.2012.07.001. PMID 23506862. 
  9. ^ Lodish, Harvey; Berk, Arnold; Zipursky, S. Lawrence; Matsudaira, Paul; Baltimore, David; Darnell, James (2000). ”16.1: Oxidation of Glucose and Fatty Acids to CO2”. Molecular Cell Biology (4th). New York: W. H. Freeman. ISBN 978-0-7167-3706-3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21624/. 
  10. ^ ”Exercise, GLUT4, and skeletal muscle glucose uptake” (på engelska). Physiological Reviews 93 (3): sid. 993–1017. July 2013. doi:10.1152/physrev.00038.2012. PMID 23899560. 
  11. ^ ”Analysis of GLUT4 distribution in whole skeletal muscle fibers: identification of distinct storage compartments that are recruited by insulin and muscle contractions” (på engelska). The Journal of Cell Biology 142 (6): sid. 1429–46. September 1998. doi:10.1083/jcb.142.6.1429. PMID 9744875. 
  12. ^ ”Insulin- and contraction-induced glucose transporter 4 traffic in muscle: insights from a novel imaging approach”. Exercise and Sport Sciences Reviews 41 (2): sid. 77–86. April 2013. doi:10.1097/JES.0b013e318275574c. PMID 23072821. 
  13. ^ ”Regulation of glucose uptake in heart muscle from normal and alloxan-diabetic rats: the effects of insulin, growth hormone, cortisone, and anoxia”. Annals of the New York Academy of Sciences 82 (2): sid. 387–402. September 1959. doi:10.1111/j.1749-6632.1959.tb44920.x. PMID 14424107. Bibcode: 1959NYASA..82..387M. 
  14. ^ ”Selective chronic regulation of GLUT1 and GLUT4 content by insulin, glucose, and lipid in rat cardiac muscle in vivo” (på engelska). The American Journal of Physiology 273 (3 Pt 2): sid. H1309–16. September 1997. doi:10.1152/ajpheart.1997.273.3.H1309. PMID 9321820. 
  15. ^ ”Insulin-induced glucose transporter (GLUT1 and GLUT4) translocation in cardiac muscle tissue is mimicked by bradykinin” (på engelska). Diabetes 45 Suppl 1 (Supplement 1): sid. S66–9. January 1996. doi:10.2337/diab.45.1.S66. PMID 8529803. 
  16. ^ ”Translocation of the glucose transporter GLUT4 in cardiac myocytes of the rat” (på engelska). Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 88 (17): sid. 7815–9. September 1991. doi:10.1073/pnas.88.17.7815. PMID 1881917. Bibcode: 1991PNAS...88.7815S. 
  17. ^ ”Cardiac contraction-induced GLUT4 translocation requires dual signaling input”. Trends Endocrinol Metab 26 (8): sid. 404–10. August 2015. doi:10.1016/j.tem.2015.06.002. PMID 26138758. https://cris.maastrichtuniversity.nl/ws/files/72942569/glatz_2015_cardiac_contraction_induced_GLUT4.pdf. 
  18. ^ ”Adipose tissue”. ScienceDaily. https://www.sciencedaily.com/terms/adipose_tissue.htm. Läst 24 maj 2017. 
  19. ^ [a b] ”GLUT4 defects in adipose tissue are early signs of metabolic alterations in Alms1GT/GT, a mouse model for obesity and insulin resistance”. PLOS ONE 9 (10): sid. e109540. 2014-10-09. doi:10.1371/journal.pone.0109540. PMID 25299671. Bibcode: 2014PLoSO...9j9540F. 
  20. ^ [a b] ”Adipose cell hyperplasia and enhanced glucose disposal in transgenic mice overexpressing GLUT4 selectively in adipose tissue”. The Journal of Biological Chemistry 268 (30): sid. 22243–6. October 1993. doi:10.1016/S0021-9258(18)41516-5. PMID 8226728. 
  21. ^ ”Insulin Synthesis and Secretion”. www.vivo.colostate.edu. http://www.vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/endocrine/pancreas/insulin.html.  Arkiverad 4 december 2022 hämtat från the Wayback Machine.
  22. ^ Fu, Zhuo (2013). ”Regulation of Insulin Synthesis and Secretion and Pancreatic Beta-Cell Dysfunction in Diabetes”. Curr Diabetes Rev 9 (1): sid. 25–53. doi:10.2174/1573399811309010025. PMID 22974359. 
  23. ^ ”Potential mechanism of insulin action on glucose transport in the isolated rat adipose cell. Apparent translocation of intracellular transport systems to the plasma membrane”. The Journal of Biological Chemistry 255 (10): sid. 4758–62. May 1980. doi:10.1016/S0021-9258(19)85561-8. PMID 6989818. http://www.jbc.org/content/255/10/4758.full.pdf. 
  24. ^ ”Insulin: understanding its action in health and disease” (på engelska). British Journal of Anaesthesia 85 (1): sid. 69–79. July 2000. doi:10.1093/bja/85.1.69. PMID 10927996. 
  25. ^ Leto, Dara; Saltiel, Alan R. (May 2012). ”Regulation of glucose transport by insulin: traffic control of GLUT4” (på engelska). Nature Reviews Molecular Cell Biology 13 (6): sid. 383–396. doi:10.1038/nrm3351. ISSN 1471-0072. PMID 22617471. 
  26. ^ ”Ceramide- and oxidant-induced insulin resistance involve loss of insulin-dependent Rac-activation and actin remodeling in muscle cells”. Diabetes 56 (2): sid. 394–403. February 2007. doi:10.2337/db06-0823. PMID 17259384. 
  27. ^ ”Akt and Rac1 signaling are jointly required for insulin-stimulated glucose uptake in skeletal muscle and downregulated in insulin resistance”. Cellular Signalling 26 (2): sid. 323–31. February 2014. doi:10.1016/j.cellsig.2013.11.007. PMID 24216610. 
  28. ^ [a b] ”Rac1 signaling is required for insulin-stimulated glucose uptake and is dysregulated in insulin-resistant murine and human skeletal muscle”. Diabetes 62 (6): sid. 1865–75. June 2013. doi:10.2337/db12-1148. PMID 23423567. 
  29. ^ ”GLUT4 heterozygous knockout mice develop muscle insulin resistance and diabetes”. Nature Medicine 3 (10): sid. 1096–101. October 1997. doi:10.1038/nm1097-1096. PMID 9334720. 
  30. ^ ”Contraction stimulates translocation of glucose transporter GLUT4 in skeletal muscle through a mechanism distinct from that of insulin”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 92 (13): sid. 5817–21. June 1995. doi:10.1073/pnas.92.13.5817. PMID 7597034. Bibcode: 1995PNAS...92.5817L. 
  31. ^ ”Contraction-stimulated glucose transport in muscle is controlled by AMPK and mechanical stress but not sarcoplasmatic reticulum Ca(2+) release”. Molecular Metabolism 3 (7): sid. 742–53. October 2014. doi:10.1016/j.molmet.2014.07.005. PMID 25353002. 
  32. ^ ”Rac1--a novel regulator of contraction-stimulated glucose uptake in skeletal muscle”. Experimental Physiology 99 (12): sid. 1574–80. December 2014. doi:10.1113/expphysiol.2014.079194. PMID 25239922. 
  33. ^ ”Rac1 is a novel regulator of contraction-stimulated glucose uptake in skeletal muscle”. Diabetes 62 (4): sid. 1139–51. April 2013. doi:10.2337/db12-0491. PMID 23274900. 
  34. ^ ”A role for AMP-activated protein kinase in contraction- and hypoxia-regulated glucose transport in skeletal muscle”. Molecular Cell 7 (5): sid. 1085–94. May 2001. doi:10.1016/s1097-2765(01)00251-9. PMID 11389854. 
  35. ^ ”Stretch-stimulated glucose transport in skeletal muscle is regulated by Rac1”. The Journal of Physiology 593 (3): sid. 645–56. February 2015. doi:10.1113/jphysiol.2014.284281. PMID 25416624. 

Externa länkar

Media som används på denna webbplats

Signal Transduction Diagram- Insulin.svg
Författare/Upphovsman: Luuis12321, Licens: CC BY-SA 4.0
Mechanism of action of Insulin: Excreted from the pancreas, insulin circulates through the blood (λ=30min) before binding to an insulin receptor (IR) expressed on the surface of myocytes, adipocytes and hepatocytes. Once insulin binds to the receptor, phosphorylation takes place and attaches to the beta-subunit, thus initiating the transduction process. A protein binds to the phosphorylated receptor protein, becoming phosphorylated as well. Once the protein detaches from the receptor protein, the signal has successfully been transported from the receptor to the newly active protein. Through a series of kinase proteins, the proteins are constantly being phosphorylated and activated. At the end of the transduction process, the activated protein binds to the PIP2 proteins embedded in the membrane. By doing so, the initial signal has successfully transmitted the extracellular signal. As a result, another protein is activated, later activating the storage vesicles found within the cell. Upon activation, the vesicle is transported to the membrane, where its membrane becomes integrated within the cellular membrane under a process known as phagocytosis. The Glucose transporter type 4 (GLUT4) protein channels that were once embedded in the storage vesicles are now embedded in the cellular membrane. Much more (×100,000?) Glucose can now flow into the cell through these glucose transport channels.
Source information: http://vcell.ndsu.nodak.edu/animations/insulinsignaling/movie-flash.htm
PDB 2al3 EBI.jpg
Cartoon representation of the molecular structure of protein registered with 2al3 code.
1008 Skeletal Muscle Contraction.jpg
Författare/Upphovsman: OpenStax, Licens: CC BY 4.0

Version 8.25 from the Textbook
OpenStax Anatomy and Physiology

Published May 18, 2016