Dystrofin

Dystrofin är ett stavformat cytoplasmatiskt protein och en viktig del av ett proteinkomplex som förbinder cytoskelettet i en muskelfiber med den omgivande extracellulära matrisen genom cellmembranet. Detta komplex är på olika sätt känt som costameren eller det dystrofinförbundna proteinkomplexet (DAPC). Många muskelproteiner, såsom α- dystrobrevin, synkoilin, synemin, sarkoglykan, dystroglykan och sarkospan, är samlokaliserade med dystrofin vid costamere. Det har en molekylvikt på 427 kDa.[1][2]

I människa, är DMD-genen lokaliserad på den korta (p)-arm av X-kromosomen mellan positionerna 21.2 och 21.1

Dystrofin kodas för av DM-genen - den största kända mänskliga genen, som täcker 2,4 megabaser (0,08 procent av det mänskliga genomet) vid locus Xp21. Det primära transkriptet i muskler mäter cirka 2 100 kilobaser och tar 16 timmar att transkribera.[3] Det mogna mRNA:t mäter 14,0 kilobaser.[4] 79-exon muskeltranskriptet[5]kodar för ett protein med 3685 aminosyrarester.[6]

Spontana eller ärftliga mutationer i dystrofingenen kan orsaka olika former av muskeldystrofi, en sjukdom som kännetecknas av progressiv muskelförtvining. Den vanligaste av dessa sjukdomar orsakade av genetiska defekter i dystrofin är Duchennes muskeldystrofi.

Funktion

Dystrofin är ett protein som ligger mellan sarkolemma och det yttersta lagret av myofilament i muskelfibern (myofiber). Det är ett sammanhängande protein som länkar aktinfilament till andra stödproteiner som finns på insidan av varje muskelfibers plasmamembran (sarkolemma). Dessa stöder proteiner på insidan av sarkolemma länkar i sin tur till två andra på varandra följande proteiner för totalt tre länkande proteiner. Det slutliga länkproteinet är fäst vid det fibrösa endomysiet av hela muskelfibern. Dystrofin stödjer muskelfiberstyrkan, och frånvaron av dystrofin minskar muskelstyvhet, ökar sarkolemmal deformerbarhet och äventyrar den mekaniska stabiliteten hos costamerer och deras kopplingar till närliggande myofibriller. Detta har visats i nyare studier där biomekaniska egenskaper hos sarkolemma och dess kopplingar genom costamerer till den kontraktila apparaten mättes,[7] och hjälper till att förhindra muskelfiberskada. Rörelse av tunna filament (aktin) skapar en dragkraft på den extracellulära bindväven som så småningom blir muskelns sena. Det dystrofinförbundna proteinkomplexet hjälper också till att bygga olika signalerings- och kanalproteiner, vilket inför DAPC i reglering av signaleringsprocesser.[8]

Patologi

Dystrofinbrist har definitivt fastställts som en av grundorsakerna till den allmänna klassen av myopatier som kollektivt kallas muskeldystrofi. Borttagningen av en eller flera exoner av dystrofin-DMD-genen orsakar Duchenne och Beckers muskeldystrofier.[9] Det stora cytosoliska proteinet identifierades först 1987 av Louis M. Kunkel [10] efter samtidiga arbeten av Kunkel och Robert G. Worton för att karakterisera den muterade genen som orsakar Duchennes muskeldystrofi (DMD).[11][12] Minst nio sjukdomsorsakande mutationer i denna gen har upptäckts.[13]

Normal skelettmuskelvävnad innehåller endast små mängder dystrofin (cirka 0,002 procent av det totala muskelproteinet),[10] men dess frånvaro (eller onormalt uttryck) leder till utvecklingen av en allvarlig och för närvarande obotlig konstellation av symtom som lättast kännetecknas av flera avvikande intracellulära signalvägar som i slutändan ger uttalad myofibernekros såväl som progressiv muskelsvaghet och utmattning. De flesta DMD-patienter blir rullstolsberoende tidigt i livet, och den gradvisa utvecklingen av hjärthypertrofi – ett resultat av allvarlig myokardfibros – resulterar vanligtvis i för tidig död under de första två eller tre decennierna av livet. Varianter (mutationer) i DMD-genen som leder till produktion av för lite eller ett defekt, internt förkortat men delvis funktionellt dystrofinprotein, resulterar i en visning av en mycket mildare dystrofisk fenotyp hos drabbade patienter, vilket resulterar i sjukdomen som kallas Beckers muskeldystrofi (BMD). I vissa fall är patientens fenotyp sådan att experter kan besluta olika om en patient ska diagnostiseras med DMD eller BMD. Den teori som för närvarande används mest för att förutsäga om en variant kommer att resultera i en DMD- eller BMD-fenotyp, är läsramsregeln.[14]

Även om dess roll i glatt muskulatur i luftvägarna inte är väl etablerad, visar ny forskning att dystrofin tillsammans med andra underenheter av dystrofinglykoproteinkomplex är kopplat till mognad av fenotyp.[15]

Forskning

Ett antal modeller används för att underlätta forskning om DMD-gendefekter. Dessa inkluderar mdx-musen, GRMD-hunden (golden retriever muskeldystrofi) och HFMD-katten (hypertrofisk feline muskeldystrofi).[16]

mdx-musen innehåller en nonsensmutation i exon 23, vilket leder till ett förkortat dystrofinprotein.[17] Nivåerna av dystrofin i denna modell är inte noll: en mängd olika mutationsalleler finns med mätbara nivåer av vissa dystrofinisoformer.[16] Patologi för muskeldegeneration är lättast synlig i diafragman.[18] I allmänhet observeras kliniskt relevant patologi hos äldre mdx-möss.[18]

GRMD-hunden är en av flera existerande hundar med dystrofinbrist som identifierats där betydande karaktärisering har utförts.[19] Kliniskt relevant patologi kan observeras 8 veckor efter födseln, med fortsatt gradvis försämring av muskelfunktionen.[20] Muskelhistologi är mest analog med klinisk presentation av DMD hos människor med nekros, fibros och regenerering.[21]

HFMD-katten har en avstängning i promotorregionen av DMD-genen.[22] Muskelhistologi visar nekros men ingen fibros.[23] Omfattande hypertrofi har observerats som anses vara orsak till kortare livslängder.[24][23] På grund av hypertrofin kan denna modell ha begränsad användning för DMD-studier.

Referenser

Den här artikeln är helt eller delvis baserad på material från engelskspråkiga Wikipedia, Dystrophin, 29 januari 2023.

Noter

  1. ^ ”A 71-kilodalton protein is a major product of the Duchenne muscular dystrophy gene in brain and other nonmuscle tissues”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 89 (12): sid. 5346–50. June 1992. doi:10.1073/pnas.89.12.5346. PMID 1319059. Bibcode: 1992PNAS...89.5346L. 
  2. ^ ”DMD - Dystrophin - Homo sapiens (Human) - DMD gene & protein” (på engelska). www.uniprot.org. https://www.uniprot.org/uniprot/P11532. 
  3. ^ ”The human dystrophin gene requires 16 hours to be transcribed and is cotranscriptionally spliced”. Nature Genetics 9 (2): sid. 184–90. February 1995. doi:10.1038/ng0295-184. PMID 7719347. 
  4. ^ NCBI Sequence Viewer v2.0
  5. ^ Strachan T and Read AP, 1999. Human molecular genetics, BIOS Scientific, New York, USA
  6. ^ ”dystrophin isoform Dp427c [Homo sapiens - Protein - NCBI”]. www.ncbi.nlm.nih.gov. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_000100.2. 
  7. ^ ”Biomechanics of the sarcolemma and costameres in single skeletal muscle fibers from normal and dystrophin-null mice”. Journal of Muscle Research and Cell Motility 31 (5–6): sid. 323–36. March 2011. doi:10.1007/s10974-011-9238-9. PMID 21312057. 
  8. ^ ”Dystrophin complex functions as a scaffold for signalling proteins”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes 1838 (2): sid. 635–42. February 2014. doi:10.1016/j.bbamem.2013.08.023. PMID 24021238. 
  9. ^ ”Dystrophin and the two related genetic diseases, Duchenne and Becker muscular dystrophies”. Bosnian Journal of Basic Medical Sciences 15 (3): sid. 14–20. July 2015. doi:10.17305/bjbms.2015.636. PMID 26295289. 
  10. ^ [a b] ”Dystrophin: the protein product of the Duchenne muscular dystrophy locus”. Cell 51 (6): sid. 919–28. December 1987. doi:10.1016/0092-8674(87)90579-4. PMID 3319190. 
  11. ^ ”Isolation of candidate cDNAs for portions of the Duchenne muscular dystrophy gene”. Nature 323 (6089): sid. 646–50. 1986. doi:10.1038/323646a0. PMID 3773991. Bibcode: 1986Natur.323..646M. 
  12. ^ ”A cDNA clone from the Duchenne/Becker muscular dystrophy gene”. Nature 328 (6129): sid. 434–7. 1987. doi:10.1038/328434a0. PMID 3614347. Bibcode: 1987Natur.328..434B. 
  13. ^ ”Refinement of evolutionary medicine predictions based on clinical evidence for the manifestations of Mendelian diseases”. Scientific Reports 9 (1): sid. 18577. December 2019. doi:10.1038/s41598-019-54976-4. PMID 31819097. Bibcode: 2019NatSR...918577S. 
  14. ^ ”Entries in the Leiden Duchenne muscular dystrophy mutation database: an overview of mutation types and paradoxical cases that confirm the reading-frame rule”. Muscle & Nerve 34 (2): sid. 135–44. August 2006. doi:10.1002/mus.20586. PMID 16770791. 
  15. ^ ”Expression of the dystrophin-glycoprotein complex is a marker for human airway smooth muscle phenotype maturation”. American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology 294 (1): sid. L57–68. January 2008. doi:10.1152/ajplung.00378.2007. PMID 17993586. 
  16. ^ [a b] ”Function and genetics of dystrophin and dystrophin-related proteins in muscle”. Physiological Reviews 82 (2): sid. 291–329. April 2002. doi:10.1152/physrev.00028.2001. PMID 11917091. http://physrev.physiology.org/content/82/2/291.full.  Arkiverad 2 december 2017 hämtat från the Wayback Machine.
  17. ^ ”The molecular basis of muscular dystrophy in the mdx mouse: a point mutation”. Science 244 (4912): sid. 1578–80. June 1989. doi:10.1126/science.2662404. PMID 2662404. Bibcode: 1989Sci...244.1578S. 
  18. ^ [a b] ”The mdx mouse diaphragm reproduces the degenerative changes of Duchenne muscular dystrophy”. Nature 352 (6335): sid. 536–9. August 1991. doi:10.1038/352536a0. PMID 1865908. Bibcode: 1991Natur.352..536S. 
  19. ^ ”Duchenne Muscular Dystrophy and Becker Muscular Dystrophy: Diagnostic Principles”. Duchenne Muscular Dystrophy. CRC Press. 2006-02-27. sid. 105–118. doi:10.3109/9780849374456-7. ISBN 978-0-429-16351-7 
  20. ^ ”Canine X-linked muscular dystrophy. An animal model of Duchenne muscular dystrophy: clinical studies”. Journal of the Neurological Sciences 88 (1–3): sid. 69–81. December 1988. doi:10.1016/0022-510X(88)90206-7. PMID 3225630. 
  21. ^ ”Canine X-linked muscular dystrophy: morphologic lesions”. Journal of the Neurological Sciences 97 (1): sid. 1–23. June 1990. doi:10.1016/0022-510x(90)90095-5. PMID 2370557. 
  22. ^ ”Deletion of the dystrophin muscle promoter in feline muscular dystrophy”. Neuromuscular Disorders 4 (5–6): sid. 433–45. September 1994. doi:10.1016/0960-8966(94)90082-5. PMID 7881288. 
  23. ^ [a b] ”Feline muscular dystrophy with dystrophin deficiency”. The American Journal of Pathology 135 (5): sid. 909–19. November 1989. PMID 2683799. 
  24. ^ ”Dystrophin deficiency causes lethal muscle hypertrophy in cats”. Journal of the Neurological Sciences 110 (1–2): sid. 149–59. July 1992. doi:10.1016/0022-510x(92)90022-d. PMID 1506854. 

Vidare läsning

Externa länkar

Media som används på denna webbplats

DMD gene location.png
Cytogenetic Location of DMD gene (Dystrophin): Xp21.2-p21.1, which is the short (p) arm of the X chromosome between positions 21.2 and 21.1


Molecular Location: base pairs 31,119,219 to 33,339,609 on the X chromosome (Homo sapiens Annotation Release 108, GRCh38.p7) (NCBI)